Orde in de chaos: over de vraag wat leven is

Wat is leven eigenlijk? Eeuwenlange filosofische discussies terzijde, kan een mens redelijk goed inschatten of er iets levends of niet-levends voor z’n neus staat. Het wordt pas echt moeilijk als het gaat om microscopische eencelligen, maar daarvoor kunnen we nu gelukkig te rade gaan bij de boeken van Nurse, Davies, Zimmer en Zernicka-Goetz, betoogt Renée van Amerongen.

‘Als je het niet simpel kunt uitleggen, begrijp je het zelf niet.’ Afgaande op deze gevleugelde uitspraak, moeten biologen zich toch eens flink achter de oren krabben. Want weten ze eigenlijk wel wat ze precies bestuderen? Natuurlijk, het woord ‘biologie’ betekent ‘de leer van het leven’ – afgeleid van het Griekse ‘βιος’, voor leven, en ‘λογος’, voor kennis. Met het toenemen van die kennis zit het wel goed – ik kan mijn vakliteratuur nauwelijks bijhouden – maar wat is leven eigenlijk?

Over het antwoord op die vraag wordt al eeuwen gefilosofeerd en, in bepaalde kringen, heftig gediscussieerd. Vooralsnog blijft een heldere definitie van het begrip uit. Op het eerste gezicht is dat vreemd, want al van kinds af aan kan ieder mens intuïtief behoorlijk goed inschatten of er iets levends of niet-levends voor hun neus staat. Waarschijnlijk zit die herkenning er evolutionair ingebakken: het is tenslotte reuze handig om al bij de eerste ontmoeting te weten dat je hard weg moet rennen voor een aanstormende sabeltandtijger, maar daarna rustig kunt uitpuffen in de schaduw van een imposante rotspartij.

Dat intuïtieve begrip van dood en levend wordt overigens al snel minder als het object in kwestie geen duidelijke dierlijke kenmerken heeft en niet snel of heftig genoeg beweegt. Wanneer we de microscopische wereld van de eencelligen erbij betrekken, laat het instinct ons definitief in de steek. Niet voor niets viel Antonie van Leeuwenhoek van verbazing van zijn stoel toen hij in het water uit zijn regenton woest bewegende animalcules ontdekte. Hoe beter je zoekt, kijkt en vooral onderzoekt, hoe wonderbaarlijker en exotischer het allemaal wordt. Wat te denken bijvoorbeeld van het feit dat je sommige meercellige dieren gewoon doormidden kunt snijden, waarna beide helften weer uitgroeien tot een compleet individu? Dit verschijnsel, regeneratie genoemd, werd in het midden van de achttiende eeuw uitvoerig getest en beschreven door de Zwitserse Abraham Trembley, thuisonderwijzer avant la lettre. Het nieuws over dit bijzondere fenomeen verspreidde zich als een lopend vuurtje door Europa. Zijn studieobject was de zoetwaterpoliep (Hydra), waarvan hij exemplaren opviste uit de vijver bij een landgoed in Den Haag, waar nu het Catshuis staat – misschien iets om over na te denken voor Rutte en consorten als ze nog eens samenkomen voor een zondags overleg.

De rand van het leven

Laat het maar aan wereldberoemd publiekswetenschapper Carl Zimmer over om deze en vele andere sprekende voorbeelden van de veelvormigheid van het leven met smaak en enthousiasme op te dissen. De man moet er wel een Zettelkasten-systeem op na houden om zoveel creatieve connecties te maken en er ook nog zo’n continue stroom aan dikke boeken uit te persen. In zijn nieuwste epos, Life’s Edge (2021), passeren alle uithoeken van onze biosfeer de revue. We gaan mee op expeditie naar een grot waar vleermuizen hun winterslaap houden – tenzij ze ten prooi vallen aan een schimmel die hele populaties in Noord-Amerika gedecimeerd heeft. We voeren pythons – en ontdekken dat die een stofwisseling hebben om jaloers op te zijn. We dalen af naar de oceaanbodem, op zoek naar ‘oerslijm’ – waarvan tot ver in de negentiende eeuw door vooraanstaande wetenschappers werd gedacht dat het de magische substantie was die niet-levende in levende materie kon omzetten. Spoiler alert: ze hadden het mis. Wie vanuit zijn luie stoel op ontdekkingsreis wil door de wondere wereld der natuur, kan zich aan de nieuwste Zimmer geen buil vallen.

Maar Life’s Edge is meer dan alleen een bonte beesten-, planten-, slijm-, schimmel- en, jazeker, slijmschimmelparade. De onderliggende en steeds terugkerende vraag is: wat is leven? Waar ligt de grens tussen leven en levenloos? En tussen leven en dood? Wanneer begint een mensenleven en hoe weten we zeker wanneer het voorbij is? Hoe is levende materie ooit ontstaan uit niet-levende elementen? En is dat alleen hier op aarde gebeurd, of ook op andere plekken in het heelal? Sommige meer filosofische en ethische problemen daargelaten, zijn het stuk voor stuk fundamentele vragen waar natuurwetenschappers nog steeds het antwoord op zoeken, zowel binnen als buiten de dampkring. Tegenwoordig worden de meeste van deze wetenschappers allang niet meer gedreven door de overtuiging dat er een unieke ‘vital force’ bestaat, maar door nieuwsgierigheid en door de wens om controle te krijgen over de moleculen en chemische processen die levende organismen aansturen. Ook niet onbelangrijk is dat die zoektocht tegenwoordig gestoeld is op een zekere mate van consensus. Want een eenduidige definitie van ‘leven’ is dan misschien nog steeds niet te geven, maar wetenschappers zijn het wel grotendeels eens over de eigenschappen die alle levende wezens met elkaar gemeen hebben.

Onvoorstelbaar complex

Zelf leerde ik op de middelbare school, en voor zover ik me kan herinneren ook later tijdens mijn studie, de volgende zeven levenskenmerken: groei en ontwikkeling, voeding (opname van bouwstoffen), uitscheiding van afvalstoffen, waarneming, beweging, ademhaling en voortplanting. Maar anders dan rijtjes met Duitse voorzetsels zijn rijtjes met biologische criteria op basis van voortschrijdend inzicht aan updates onderhevig. Zo zullen er weinig biologen zijn die niet uit de voeten kunnen met de volgende omschrijving van een levend organisme: een opzichzelfstaand (dat wil zeggen ‘begrensd’) chemisch systeem dat actief een constant intern milieu weet te handhaven (zogenaamde ‘homeostase’) en dat onderhevig is aan evolutie (volgens de wetten van Darwin). Semantisch gezien is het een draak van een definitie en alle romantiek is doodgeslagen, maar zij dekt de lading.

Wie wil snappen waarom, doet er goed aan om naast Zimmers verzameling ook het handzame What is Life? (2020) van Paul Nurse te lezen. De echte groten onder ons hebben maar weinig woorden nodig om de essentie van een complex probleem helder samen te vatten. In dit beknopte pocketboek geeft de Nobelprijswinnaar, die zijn wetenschappelijke carrière eraan gewijd heeft om uit te vogelen hoe cellen zich delen, een spoedcursus biologie. Daarbij belicht hij de vraag wat leven is vanuit vijf verschillende hoeken. Als eerste ‘de cel’ – de kleinste eenheid die doorgaans als levend gecategoriseerd wordt (twijfelgevallen als virussen daargelaten) en daarmee de fundamentele bouwsteen van de biologie. Dan volgt ‘het leven als scheikunde’. Zie hier het opzichzelfstaande chemische systeem, aan de buitenkant veilig gedemarqueerd door een uit lipiden opgebouwd membraan, met daarbinnen een waterig milieu waarin zich een wirwar aan activiteiten afspeelt als ware het een tropisch zwemparadijs in het hoogseizoen van de schoolvakantie. De opsomming wordt voortgezet door ‘het gen’, drager van de genetische code en als pars pro toto voor het DNA, en de daarmee nauw verbonden ‘evolutie door natuurlijke selectie’: door toevallige mutaties ontstaan veranderingen en daarmee variaties in het genetische materiaal. Sommige veranderingen zullen het nageslacht een voordeel opleveren in de kans om te overleven of zich voort te planten, waardoor deze variant op natuurlijke wijze geselecteerd wordt en steeds vaker voor zal komen in de populatie – tot de omstandigheden wijzigen of een andere variant een groter voordeel oplevert. Evolutie was altijd een complex en abstract begrip, maar dankzij Covid-19 en de spontaan opduikende, meer besmettelijke varianten van het virus hebben we er allemaal een angstwekkend concreet beeld bij gekregen.

Uiteindelijk, zo betoogt Nurse, is er een vijfde en alles overkoepelende manier om naar het leven te kijken en dat is door leven te zien als ‘informatie’. Uiteindelijk moeten alle losse componenten tenslotte functioneren als één geheel. Deze complexiteit – het feit dat zich zoveel essentiële processen afspelen op verschillende schalen – vind ik zelf het meest fascinerende aspect. Mede dankzij de opkomst van de moleculaire biologie, sinds de jaren zeventig en tachtig van de vorige eeuw, kunnen we het leven nu immers in meer detail ontrafelen dan ooit tevoren – tot op het niveau van de individuele moleculen waaruit cellen zijn opgebouwd en waarmee ze hun functie uitoefenen. Eén van mijn promovendi zat maandenlang in een donker lab om met een geavanceerde microscoop losse moleculen van ons favoriete eiwit te volgen terwijl die zich verplaatsten binnen een enkele cel. Geen gesneden koek, wel onvoorstelbaar gaaf dat het kan.

Ik presenteer het onderzoek naar de groei en ontwikkeling van zoogdieren dat wij in onze groep doen ook graag onder de noemer ‘van mens (of muis) tot molecuul’. Toch zit de echte uitdaging hem natuurlijk in de tegengestelde richting: hoe ontstaan er uit een samenspel van losse moleculen (DNA, RNA, eiwitten), te midden van een wirwar aan biochemische signalen, op hoger niveau uiteindelijk toch specifieke eigenschappen en gedragingen die meer zijn dan de som der delen? Dankzij gevoelige technieken, zoals ‘single cell RNA sequencing’, kunnen wetenschappers nu bijvoorbeeld in één klap een snapshot maken van de staat waarin een enkele cel verkeert: je ziet precies welke van de pak ‘m beet 20.000 genen op dat moment meer of minder actief waren. Er is zelfs een internationale inspanning gaande om dit voor alle cellen uit het menselijk lichaam te doen (en dan praten we over het onvoorstelbaar grote aantal van 1013 cellen) om op die manier een ‘Human Cell Atlas’ te maken die alles zorgvuldig in kaart brengt. Uit deze experimenten wordt gaandeweg echter ook duidelijk dat alleen maar meer details meten, en dus meer datapunten en kennis vergaren, niet noodzakelijkerwijs correleert met meer begrip en inzicht. Cellen zijn op de een of andere manier uitstekend in staat om alle informatie te integreren en te interpreteren – nu de biologen nog.

De cel als nachtclub

Als puntje bij paaltje komt, gehoorzaamt ook de biologie aan de wetten van de natuurkunde. Alle materie, levend of niet, is immers opgebouwd uit atomen. Nu zijn natuurkundigen doorgaans niet te beroerd om over de grenzen van hun eigen discipline heen te kijken. Daar komt bij dat fysici bij uitstek in staat zijn om complexe zaken te ontleden tot hun elementaire principes. Steeds vaker schieten ze daarmee de biologie te hulp. Een dergelijke multidisciplinaire aanpak heeft onder andere geleid tot het groeiende inzicht dat veel processen die op het eerste gezicht deterministisch lijken te zijn – in de natuurwetenschappen betekent dit dat het gedrag van het systeem vastligt; je kunt de uitkomst van tevoren precies voorspellen omdat het altijd volgens dezelfde regels werkt – in werkelijkheid een aanzienlijke stochastische component hebben; oftewel, kansprocessen spelen een grote rol. Het maakt de toch al complexe realiteit nog net wat ingewikkelder: het leven vereist immers bij uitstek een hoge graad van organisatie en dat laat zich op het eerste gezicht lastig rijmen met een systeem dat gedeeltelijk opereert als een casino.

Paul Davies, hoogleraar natuurkunde aan de Arizona State University met tevens een oeuvre van meer dan 25 populairwetenschappelijke boeken op zijn naam, probeert in The Demon in the Machine (2019) vanuit het gedachtegoed van de natuurkunde te doorgronden hoe biologische systemen orde scheppen in de chaos. Dit is een fundamenteel probleem aangezien systemen doorgaans bewegen naar een toestand van meer wanorde, ook wel geformuleerd als een toestand met hogere entropie. Hierbij verspreidt de energie zich als het ware gelijkmatig over het hele systeem. Dit geldt voor een wolkje melk dat zich oplost in een kop hete koffie, de gemiddelde kinderkamer en de afwas op mijn aanrecht. Biologische systemen (en huishoudens) kenmerken zich juist door een gebrek aan wanorde, al moeten ze er letterlijk heel wat energie tegenaan gooien om dat te bewerkstelligen.

De titel van zijn boek ontleent Davies aan een gedachte-experiment van de negentiende-eeuwse natuurkundige James Maxwell, waarin een magisch wezen (‘Maxwell’s demon’) snel en langzaam bewegende gasmoleculen scheidt tussen twee aanpalende ruimtes. Het aardige van gedachte-experimenten is natuurlijk dat je allerlei aannames kunt doen en ideale condities kunt veronderstellen. De werkelijkheid van de biologie is anders, hoezeer de wetten van de natuurkunde ook willen dat we rekenen met perfect bolvormige moleculen die zich ongehinderd voortbewegen in een vloeistof met een homogene viscositeit. Een cel daarentegen, aldus Davies, heeft nog het meeste weg van een nachtclub: ‘crowded and noisy’. Hij trekt er nog net zijn neus niet bij op.

Davies schrijft een bloemrijk betoog, dat bol staat van originele voorbeelden. Zo beschouwt hij kanker vanuit een evolutionair perspectief, waarbij cellen terugvallen op een oude overlevingsstrategie, vergelijkbaar met die van bacteriën die plotseling moeten zien te overleven op een andere voedingsbodem: genetische mutaties clusteren zich in dat geval precies in de omgeving van een gen dat nodig is om het te rooien in die nieuwe omgeving. Maar ik leerde bijvoorbeeld ook dat er een simpele manier is om ervoor te zorgen dat een regenererende platworm een tweede hoofd ontwikkelt, namelijk door één specifiek transportkanaal in de cel te remmen dat normaal gesproken positieve ionen van de ene naar de andere kant van het celmembraan pompt, zodat er een klein verschil in elektrische lading ontstaat.

Quantumeffecten en quasiregels

Uiteindelijk komt Davies tot dezelfde conclusie als Paul Nurse: het draait allemaal om informatie en om het opslaan en uitwisselen daarvan. Davies spoort biologen hierbij aan om verder te kijken dan losse componenten. In plaats daarvan zou het veld meer moeten denken in specifieke modules. Zoals een ingenieur een radio kan repareren als hij maar begrijpt wat alle verschillende onderdelen doen, zo zouden biologen het gedrag van cellen moeten kunnen begrijpen en sturen als ze zich niet zo blindstaarden op de details, maar meer nadachten over functionele principes. Anders gezegd: waar zitten de signaalomvormers, versterkers en feedback-loops? Nu is Davies wat dat betreft zeker geen roepende in de woestijn: er bestaat allang een vakgebied dat bekend staat als ‘systeembiologie’ en dat min of meer werkt volgens de principes die Davies propageert. En het groeiende vakgebied van de ‘synthetische biologie’ probeert juist door modulair te denken nieuwe genetische schakelingen te ontwerpen zodat we cellen niet alleen nieuwe eigenschappen kunnen geven, maar op een gegeven moment wellicht from scratch een hele nieuwe, kunstmatige (en toch levende) cel kunnen bouwen.

Wat vergezochter wordt het als Davies een parallel trekt tussen biologische informatieverwerking en quantum computing. Voor wie het even kwijt was: waar een gewone computer werkt met enen en nullen waarbij de waarde van een bit precies 0 of 1 is, werkt een quantumcomputer met zogenaamde qubits – een waarde die op enig moment alles tussen de 0 en 1 kan zijn, totdat je kijkt of meet en de waarde onherroepelijk fixeert op 0 of 1. Davies probeert de lezer ervan te overtuigen dat er een nieuw tijdperk aanbreekt – dat van de quantumbiologie. Dit zou een hoop onbegrepen fenomenen moeten kunnen verklaren, van het interne kompas van trekvogels tot de wijze waarop onze neus geuren detecteert. Dat laatste is overigens ook al niets nieuws – Luca Turin ontwikkelde in het midden van de jaren negentig een concept waarbij de trillingsenergie en niet de specifieke vorm van een geurdeeltje gedetecteerd wordt door specifieke eiwitten op het celoppervlak. Dat is inderdaad niet hoe biologen normaliter over het doorgeven van signalen denken – al was het maar omdat zulke trillingen lastig te meten zijn – en wie hier meer over wil weten raad ik vooral aan om Turins The Secret of Scent (2006) te lezen.

Ook kunnen we er niet omheen dat quantumeffecten een rol spelen in de dagelijkse biologische praktijk. Het gebruik van fluorescerende eiwitten bijvoorbeeld is inmiddels wijdverspreid en heeft ervoor gezorgd dat we nu afzonderlijke cellen, of losse moleculen, kunnen laten oplichten zodat we hun gedrag kunnen volgen met geavanceerde microscopen. Ik moet eerlijk bekennen dat ik me nooit had afgevraagd hoe een blauw fluorescerend eiwit nu precies energie kan overdragen aan een geel fluorescerend eiwit, totdat ik op een onderzoeksafdeling belandde met een bovengemiddelde dichtheid van fluorescente-eiwit-experts. Daar bleek toch aardig wat quantummechanica bij te komen kijken. Gelukkig is Davies ook de eerste om toe te geven dat de quantumwereld (die gebaat is bij ultieme controle, lage temperaturen en geïdealiseerde omstandigheden) en de biologische werkelijkheid (waarin alles in een cel vibreert en beweegt) niet naadloos op elkaar aansluiten. En, heel verfrissend, hij steekt ook de hand in eigen boezem door aan te geven dat de wetten van de natuurkunde moeten meebuigen: het leven, zo betoogt hij, maakt immers gebruik van ‘quasiregels’ die zich aanpassen aan de omstandigheden en die, afhankelijk van het moment en de staat van de cel of het organisme, moeten kunnen worden toegepast op specifieke patronen van informatie.

Niet-aflatende nieuwsgierigheid

Duizelt het u al? Het verklaart misschien waarom biologen, volgens Zimmer althans, zich zelden tot nooit bezighouden met dit soort grote, overkoepelende vragen, maar liever de verdieping zoeken (Zimmer noemt het gelukkig ‘expertise’ en geen ‘tunnelvisie’): de biologie is tenslotte zo fascinerend in al haar complexe diversiteit dat er ook nog gewoon een heleboel graaf- en uitzoekwerk valt te verrichten. The Dance of Life (2020) van Magdalena Zernicka-Goetz biedt een kijkje in de wereld van één zo’n wetenschapper. Zernicka-Goetz, tegenwoordig werkzaam op zowel Cambridge University in het Verenigd Koninkrijk als op Caltech in de Verenigde Staten, is gefascineerd door de vraag hoe uit één enkele bevruchte eicel een compleet mens kan ontstaan. Als gevolg daarvan houdt zij zich al decennialang bezig met de eerste reeks celdelingen in het zoogdierembryo. Het gangbare verhaal gaat ongeveer zo: in eerste instantie ontwikkelt de zygote, zoals de bevruchte eicel ook wel wordt genoemd, zich tot een vormeloze klomp cellen die allemaal identiek zijn: zo kunnen ze allemaal nog uitgroeien tot elk van de gespecialiseerde celtypen die samen het bouwplan van de specifieke soort bepalen. Dat is te kort door de bocht, aldus Zernicka-Goetz. Als je goed kijkt, en precies meet, dan zie je dat er al in het viercellig stadium kleine functionele verschillen bestaan: de ene cel heeft net iets meer kans om bij te dragen aan de vorming van de placenta, terwijl de andere cel net wat meer kans heeft om uiteindelijk in het embryo zelf te belanden. Het duurde meer dan tien jaar voordat haar lab in staat was om uit te vogelen hoe dat kwam – namelijk door piepkleine verschillen in genexpressie en de hoeveelheid eiwitmoleculen van SOX2 en CARM1, exotische namen waar weer een fascinerende moleculaire wereld op zichzelf achter schuilgaat.

Ik geef elk jaar colleges ontwikkelingsbiologie aan derdejaars studenten en vertel dan altijd met – hopelijk aanstekelijk – enthousiasme over deze experimenten. Want anders dan de ontdekking van het DNA, of andere hoogtepunten uit mijn vakgebied die stammen uit lang vervlogen tijden, heb ik deze ontdekkingen zelf meegemaakt, omdat ze nu eenmaal, als een parallelle tijdlijn, toevallig precies in de pas lopen met mijn eigen wetenschappelijke carrière. The Dance of Life beschrijft deze ontdekkingsreis op moleculair en cellulair niveau tot in de kleinste details. De lezer wordt het lab mee ingetrokken, waar in de late uurtjes de meest onmogelijke experimenten en technische hoogstandjes worden uitgevoerd om stap voor stap, cel voor cel en molecuul voor molecuul steeds beter te begrijpen hoe stochastisch (of toch hoe gedetermineerd?) ons allereerste begin is. Of het boek voor outsiders even toegankelijk is, laat ik in het midden, al vermoed ik dat dit hier en daar misschien niet het geval zal zijn. Zeker is wel dat het enthousiasme, de niet aflatende nieuwsgierigheid en het doorzettingsvermogen van de pagina’s afdruipen. Wie wil weten wat leven is, kan zich laven aan Nurse, Davies en Zimmer. Wie wil weten wat een bioloog beweegt, verlieze zich in The Dance of Life.