Een vervlochten stamboom? Wat DNA ons leert over het leven

Zou het wetenschappelijke belangstelling, onze ijdelheid of toch de technologische potentie zijn, die onze interesse in genen zo voedt? Celbioloog en kankeronderzoeker Renée van Amerongen leest twee titels die onze stamboom tot de prehistorie terug ontrafelen, en blikt vooruit op wat gentechnologie ons aan beloftes en gevaren te bieden heeft.

De eikenprocessierups zorgde dit jaar voor veel jeuk en gekrab, maar het kan erger. Wie lijdt aan ‘delusional parasitosis’, oftewel ‘infestatiewaan’, heeft het gevoel dat er beestjes over – of nog erger – onder de huid rondkruipen. Dat klinkt als iets uit een foute horrorfilm, maar zo absurd is het idee bij nader inzien niet. Ons lichaam, dat is opgebouwd uit biljoenen cellen, biedt tegelijkertijd namelijk plaats aan minstens evenzoveel micro-organismen. Ze leven op, in en met ons. Samen vormen ze het ‘microbioom’. Het is biologie in optima forma: een symbiotisch verbond waar beide soorten (mens en microbe) baat bij hebben. Zo tiert Lactobacillus welig in de gezonde vagina, waar het een lage pH, en dus een zuur milieu bevordert. Dit beschermt tegen eventueel binnendringende ziekteverwekkers, al vormt diezelfde barrière paradoxaal genoeg ook een bijna onneembare vesting voor aanstormende spermacellen. In de diepste krochten van onze darmen houden tientallen, misschien wel honderden soorten elkaar in evenwicht. Ze hebben exotische namen als Bifidobacterium breve en Akkermansia muciniphila en hun stofwisseling is volledig aangepast aan deze op het oog ongastvrije, zuurstofarme omgeving. Doordat ze in staat zijn om de voor ons onverteerbare voedingsvezels verder te verwerken, leveren ze een essentiële bijdrage aan onze spijsvertering. Uit onderzoek blijkt zelfs dat hun invloed nog veel verder reikt. De moleculen die tijdens de bacteriële stofwisselingsprocessen vrijkomen, zijn meer dan alleen een afbraakproduct. Ze fungeren ook als biologische communicatiesignalen en kunnen getransporteerd worden via de bloedbaan. Op deze manier lijken onze darmbacteriën in staat om boodschappen te versturen aan ons immuunsysteem en onze hersenen, waardoor ze indirect ons eetgedrag en wellicht andere delen van ons functioneren kunnen beïnvloeden. Bij nader inzien toch materiaal voor een horrorfilm…

Persoonlijke biologie

Ook in She Has Her Mother’s Laugh van Carl Zimmer maakt het microbioom zijn opwachting. De lezer is erbij als de auteur op een openbaar toilet met een wattenstaafje een monster neemt van zijn navelpluis om vervolgens in het laboratorium vast te laten stellen welke bacteriën hij allemaal bij zich draagt. Tegen de tijd dat je als lezer getuige bent van deze scène kijk je al nergens meer van op. Dat het een persoonlijk boek ging worden, werd namelijk op pagina één al duidelijk, als de auteur ons meeneemt naar de spreekkamer van de verloskundige. Die bestookt Zimmer en zijn zwangere vrouw met vragen over mogelijke erfelijke aandoeningen in hun families. Op dat moment realiseert de auteur zich niet alleen dat het lot van zijn ongeboren dochter in zijn handen – of liever gezegd in zijn DNA – beschoren ligt, maar ook dat hij verrassend weinig weet over zijn eigen afkomst. Wat volgt is een kroniek van de erfelijkheid in al haar facetten.

Er is al veel gezegd en geschreven over genetica, maar Zimmer waakt ervoor om al te platgetreden paden in te slaan. Zo speelt Charles Darwin een onverwacht bescheiden rol. Hij wordt vooral opgevoerd als inspiratiebron voor de veel minder bekende Luther Burbank. Deze Amerikaanse plantenveredelaar avant la lettre slaagde er, dankzij een gelukkige combinatie van groene vingers, creativiteit en geduld in om tegen het einde van de negentiende eeuw honderden nieuwe gewassoorten te telen. Uit alle windhoeken kwam men naar Californië om Burbanks stekelloze cactussen en pitloze pruimen te bewonderen. Ook Darwins neef, Francis Galton, komt uitgebreider aan bod dan de grondlegger van de evolutietheorie zelf. Terwijl Burbank er in Amerika vrolijk op los kruiste met bloemen en planten, ontwikkelde Galton in Engeland ideeën over erfelijkheid in de menselijke populatie. Hij droomde, aldus Zimmer, van een ‘nation of geniuses’, waarin intelligentie een eigenschap was die zich, evenals lengte, volgens de wetten der erfelijkheid zou moeten kunnen verspreiden. De zoektocht naar die wetten, en al het moois en lelijks wat door de jaren heen onlosmakelijk aan deze zoektocht is blijven hangen, vormt de rode draad van She Has Her Mother’s Laugh. Meer nog dan een populairwetenschappelijke verhandeling levert Zimmer een menselijk verhaal af. Ons (on)begrip van erfelijkheid, van oorsprong meer geassocieerd met de overdracht van aardse bezittingen dan van genetische eigenschappen, heeft hele monarchieën op de troon gehouden en door inteelt met uitsterven bedreigd. Het gaf Galton de vaste overtuiging dat een natie met louter hooggetalenteerde individuen binnen handbereik moest liggen, maar bood ook de voedingsbodem voor een minder onschuldig streven naar een genetisch Utopia, met sociale discriminatie en gevaarlijke ideeën over eugenetica tot gevolg. Wie Galtons Hereditary Genius uit 1869 leest, ziet zelf hoe racistisch zijn denkbeelden in aanleg al zijn.

Ook David Quammen houdt zich bezig met de vraag wie we zijn en waar we vandaan komen. Waar Carl Zimmer zich vooral richt op zijn eigen stamboom, verwondert Quammen zich in The Tangled Tree over de stamboom van al het leven op aarde. Zo toegankelijk als Zimmer de materie aanbiedt, zo moeilijk lijkt Quammen het in eerste instantie voor zichzelf te maken. The Tangled Tree vertelt het verhaal van een vakgebied dat bekend staat als ‘molecular phylogenetics’ en dat aan de hand van DNA- en RNA-onderzoek bestudeert hoe verschillende organismen evolutionair aan elkaar verwant zijn. Wie beide boeken naast elkaar op de koffietafel heeft liggen, zal na een dag hard werken eerder geneigd zijn om dat van Zimmer open te slaan. Maar wie de fundamentele wetenschap niet schuwt en meegezogen wil worden in een levendige beschrijving van de onderzoekswereld met een historisch sausje zit hier goed.

De wetenschap van onze stamboom

Zo alomtegenwoordig als Zimmer is in zijn kroniek van de erfelijkheid, zo bescheiden is de aanwezigheid van David Quammen. De auteur maakt zelf de vergelijking met de reporter in Citizen Kane – zelf nooit in beeld, maar essentieel voor het verhaal: hij is ‘just the fellow who travels from source to source and asks the questions’. Bij Quammen gaan die vragen vooral over de wetenschappelijke erfenis van microbioloog Carl Woese. Geleidelijk blijkt dat The Tangled Tree vooral zijn verhaal is. Het speelt zich grotendeels af in de beginjaren van de moleculaire biologie, op het moment dat pas net duidelijk was geworden hoe de erfelijke code van het DNA kon worden afgelezen en vertaald (eerst van DNA naar RNA – de zogenaamde ‘transcriptie’ – en vervolgens van RNA naar eiwit – ‘translatie’). De bijbehorende technologie stond nog in de kinderschoenen. Technieken die nu een standaardonderdeel van de wetenschappelijke gereedschapskist zijn, zoals methoden om de basenvolgorde van het DNA te lezen (de genetische code bestaat uit de basen A, T, C en G), waren nog niet eens uitgevonden. Onder deze omstandigheden was Woese er samen met een aantal jonge onderzoekers in zijn lab in geslaagd om de sequentie van veelvoorkomende RNA-moleculen te bepalen (RNA maakt eveneens gebruik van een alfabet van vier letters: A, U, C en G). Op basis daarvan concludeerde hij dat er iets fundamenteel moest veranderen aan onze ideeën over evolutie.

Sinds Charles Darwin in een notitieblok uit de losse pols een schematische tekening maakte met daarbij het bijschrift ‘I think’, is het concept van de stamboom onlosmakelijk verbonden met ons evolutionaire denken. Uit een zogenaamde ‘phylogenetic tree’ valt in één oogopslag op te maken hoe verschillende soorten aan elkaar verwant zijn. Deze verwantschap werd aanvankelijk ingeschat op basis van uiterlijke kenmerken (een mens lijkt meer op een aap dan op een kwal of een slak), maar kan sinds de opkomst van de moleculaire biologie in de tweede helft van de twintigste eeuw nauwkeurig worden vastgesteld op basis van de DNA-sequentie: hoe meer overeenkomsten het DNA van twee verschillende soorten vertoont, des te nauwer deze twee soorten aan elkaar verwant zijn. En, niet onbelangrijk, des te recenter deze twee soorten tijdens de evolutie ontstaan zijn uit een gemeenschappelijke voorouder. Aan de basis van de boom van al het huidige leven op aarde ligt de ‘last universal common ancestor’: één van de organismen die ontstonden in de oersoep en waaruit alle eencelligen en meercelligen die nu bestaan zijn voortgekomen. Tot 1977 bestond deze ‘tree of life’ uit twee takken: er waren prokaryoten (eencellige organismen zonder een echte celkern) en eukaryoten (eencellige en meercellige organismen met een echte celkern, waar ook dieren en planten toe behoren). Na het bestuderen van zijn RNA-sequenties kwam Woese tot de onvermijdelijke conclusie dat er niet twee, maar drie takken waren – bacteriën, archaea en eukaryoten. De eerste archaea werden gevonden onder extreme omstandigheden – in geisers en zoutmeren – maar bleken geheel tegen de verwachting in nauwer verwant te zijn aan eukaryoten dan de bacteriën.

The Tangled Tree neemt ons mee achter de schermen van deze ontdekking. Daar blijkt wetenschap verre van een spannende aaneenschakeling van hoogtepunten te zijn. Het laat zich slecht vangen in soundbites en persberichten. Wetenschappelijke vooruitgang is gestoeld op twijfel, nuance en de lange adem. Onderzoekers vullen ook nu nog hun dagen met het eindeloos optimaliseren, ‘troubleshooten’ en herhalen van experimenten, het nauwkeurig vastleggen en analyseren van resultaten en het overtuigen van vakgenoten. Quammen beschrijft het allemaal in levendig detail: het gepruts met reageerbuizen vol radioactieve smurrie op rommelige labs, de interpretatie van een ogenschijnlijk willekeurige verzameling zwarte vlekken op een röntgenfilm, de kritische collega’s. Hij laat zien hoe, zeker in Amerika, werk en privé in elkaar overlopen en hoe je collega’s ook meteen je vrienden zijn. Door de lezer mee te nemen naar Illinois en Nova Scotia illustreert hij bovendien dat goede ideeën niet voorbehouden zijn aan de happy few op MIT en Harvard.

Zowel Woese als de archaea moesten hun plek in de wetenschap veroveren. Quammen beschrijft uitvoerig hoe andere baanbrekende ideeën eenzelfde lot beschoren waren. Ook de theorie van ‘endosymbiose’, die onder andere beschrijft hoe onze mitochondriën (componenten van de eukaryote cel die zorgen voor de moleculaire energievoorziening) ooit zijn ontstaan uit een symbiotisch samenlevingsverband met vrij levende micro-organismen, stuitte aanvankelijk op weerstand. Het concept van ‘horizontal gene transfer’ (dat beschrijft hoe eigenschappen niet alleen van generatie op generatie kunnen worden overgedragen, maar ook tussen soorten en individuen onderling) was eenzelfde lot beschoren. Inmiddels blijkt dit principe ten grondslag te liggen aan de opkomst en snelle verspreiding van antibioticaresistentie.

Gaandeweg beschrijft The Tangled Tree de opkomst en aftakeling van Woese. De protagonist blijft daarbij een ongrijpbare en soms tragische figuur, die de auteur nooit helemaal doorgrondt. Woese pleitte ervoor om buiten de bestaande hokjes te denken. Hij bleef benadrukken dat de biologie bij uitstek bestudeerd moest worden als iets complex en dynamisch. Dit systeemdenken is inmiddels meer gemeengoed aan het worden. Woese heeft het helaas niet meer mogen meemaken. Tegen het eind van zijn leven ageerde hij vooral tegen de kant die de biologie opging. Hij miste visie. Hij miste de grote vragen. Hij protesteerde steeds meer tegen de moleculaire biologie die volgens alles wilde reduceren tot de kleinste bouwstenen. Hij maakte zich zorgen dat de biologie in het algemeen steeds meer veranderde in een tak van sport die alleen bedreven werd om toepassingen te vinden voor bekende problemen. Inmiddels maken veel onderzoekers zich zorgen dat hun onderzoek in toenemende mate ‘maatschappelijk relevant’ moet zijn. Als Zimmer en Quammen iets laten zien, dan is het dat uiteindelijk alle toepassingen en klinische vragen, van plantenveredeling tot gentherapie, hun oorsprong vinden in degelijk, door nieuwsgierigheid gedreven fundamenteel onderzoek naar op het eerste gezicht minder aansprekende fenomenen.

Slordigheid en hoogmoed

Anders dan The Tangled Tree blijft She Has Her Mother’s Laugh hinken op twee gedachten. Heeft Zimmer nu vooral een persoonlijke zoektocht beschreven of heeft hij een meer objectieve en wetenschappelijke verhandeling over ‘the powers, perversions and potential of heredity’ geproduceerd (zoals de ondertitel luidt)? She Has Her Mother’s Laugh (de titel verwijst naar Zimmers eigen dochter) neigt toch te veel naar het eerste. Uiteindelijk zorgt dat voor dezelfde nasmaak als bij het zien van een aflevering van DWDD University: je wordt overdonderd met informatie, het is allemaal interessant en wordt gebracht met een aanstekelijk enthousiasme, de verteller is overduidelijk ter zake kundig, maar na afloop heb je toch het idee dat je nog steeds niet snapt hoe het nou echt zit met de onderliggende wetenschappelijke principes en implicaties.

Zo laat Zimmer zijn volledige genoomsequentie bepalen, waarna hij vervolgens een reeks genetische details met de lezer deelt. Natuurlijk bieden deze persoonlijke anekdotes een mooie kapstok om meer feitelijke informatie aan op te hangen. Net als bij de meesten van ons bevat het genoom van Zimmer niet alleen Homo sapiens-DNA, maar ook een paar procent DNA van Homo neanderthalensis – een evolutionaire herinnering aan het feit dat er tienduizenden jaren geleden meer moet zijn uitgewisseld dan alleen knotsen en vuistbijlen. Een leuke genetische gimmick, die je als klant trouwens vrij eenvoudig over jezelf te weten kunt komen als je je DNA laat analyseren door commerciële biotechbedrijven, zoals het Californische 23andMe. Ook ontdekt Zimmer dat hij op meerdere posities in zijn DNA meer gemeen heeft met een willekeurige Nigeriaan en Chinees dan met het officiële Homo sapiens-‘referentiegenoom’ – een teken dat ‘ras’ op moleculair niveau een volslagen irrelevant begrip is. Maar Zimmer gaat verder. Hij noemt, schijnbaar zonder enige reserve, ook expliciet meerdere specifieke genvarianten bij naam en toenaam. Hoe onschuldig is dat? En hoe vrij staat het Zimmer om deze informatie te delen met een miljoenenpubliek, als dit indirect misschien ook iets zegt over zijn twee dochters?

In een tijd waarin veel te doen is over privacy en de bescherming van persoonsgegevens vergt het delen van dergelijke informatie toch een pas op de plaats. Zo is het niet ondenkbaar dat verzekeringsmaatschappijen of hypotheekverstrekkers ervoor zouden kunnen kiezen hun premies aan te passen op basis van genetische risicoprofielen. Wie zijn DNA laat analyseren door 23andMe ontvangt niet voor niets een rapport waarin een aantal van de resultaten ‘op slot’ staan. Je moet er als klant expliciet voor kiezen of je erachter wilt komen of je een verhoogd risico hebt op een ziekte als Alzheimer of Parkinson. Weten of je erfelijk belast bent met een genvariant die de kans op het ontstaan van de ziekte vergroot, levert in dit geval vooral een psychische belasting op. Anders dan bij een verhoogd risico op borstkanker of darmpoliepen, waar door middel van preventieve amputatie of regelmatige screening – hoe drastisch en invasief ook – in elk geval nog preventieve maatregelen zijn te nemen, valt de ontwikkeling van deze neurodegeneratieve aandoeningen vooralsnog niet te beïnvloeden. Zimmer maakt er geen woorden aan vuil.

Ook de slothoofdstukken, waarin de CRISPR/Cas9-technologie om de hoek komt kijken, bieden geen gebalanceerde discussie van de plussen en de minnen die kleven aan deze techniek. Ze worden – voor de goede verstaander – weliswaar ingeleid met de mythe van Phaëton, die de controle verliest over de zonnewagen van zijn vader Helios en daarmee onherstelbare schade aanricht, maar toch klinkt bij Zimmer meer enthousiasme dan apocalyptische dreiging door. Dankzij de relatief eenvoudige toepasbaarheid van deze ‘genome editing’-technologie ligt het nu binnen handbereik om de genoomsequentie van de mens en alle andere soorten op aarde op bestelling te herschrijven. Positief beschouwd zou dat het einde kunnen betekenen van ernstige aangeboren afwijkingen. Maar als de geschiedenis ons iets leert, is het dat de mensheid zich in dergelijke gevallen al snel op glad ijs begeeft. Want waar houdt het op? Waar ligt de lijn tussen het herstellen van ‘fouten’ en de creëren van ‘designer babies’ met gewenste eigenschappen?

Deze Brave New World is al lang geen sciencefiction meer. Hoe snel de ontwikkelingen op dit terrein gaan, blijkt uit het feit dat de waarheid Zimmer inmiddels al heeft achterhaald. Kort na het verschijnen van She Has Her Mother’s Laugh in 2018 verbaasde de Chinese He Jiankui vriend en vijand door op een internationaal congres wereldkundig te maken dat hij het DNA van twee menselijke embryo’s blijvend had veranderd, door te knippen en te plakken aan het CCR5-gen. Inmiddels zijn uit de resulterende zwangerschap twee meisjes geboren. Zij zouden nu een lager risico moeten hebben op besmetting met het hiv-virus. Inmiddels heeft de Russische Denis Rebrikov aangekondigd dit genetische stuntwerk binnenkort min of meer te willen herhalen. Ik kijk er met verbazing en ontluistering naar. Ten eerste kan ik me nauwelijks voorstellen dat een wetenschapper die zelf in het lab met CRISPR/Cas9 aan de gang is ook maar op enig moment zou kunnen bedenken dat deze technologie klaar is om op mensen toegepast te worden. Ik sta nog regelmatig te kijken van de creativiteit waarmee cellen een breuk in hun DNA (aangebracht door met CRISPR/Cas9 te ‘knippen’) weten te plakken – maar niet altijd op de manier die ik of mijn promovendi van tevoren hadden uitgedacht. Om met Dr. Ian Malcolm (Jeff Goldblum) uit Jurassic Park te spreken: ‘Life, uh, finds a way.’ Ook He Jiankui lijkt er, afgaande op de schaarse beschikbare details, in elk geval bij één van de twee door hem gemanipuleerde embryo’s niet in geslaagd om de knip in het CCR5-gen volgens het ontwerp te herstellen: de aangebrachte genetische verandering is net iets anders uitgevallen dan de natuurlijke CCR5-genvariant die in de menselijke populatie voorkomt. Anders gezegd: het knippen lukt steeds beter, maar het plakken laat nog wat te wensen over. Daarnaast is ook verre van zeker dat CRISPR/Cas9 alleen op de goede plek knipt en niet per ongeluk ook nog ergens anders in de miljarden basen van het genoom. En anders dan bij een genetisch gemanipuleerde plant of proefdier in het lab, waar je dat soort mutaties er in een paar generaties uit kunt kruisen, raak je deze achtergrondfoutjes bij genetisch gemanipuleerde mensen niet zo eenvoudig kwijt.

Zimmer benadrukt terecht dat Jennifer Doudna, een van de wetenschappers die er mede voor zorgde dat de techniek zo gebruiksvriendelijk een veelzijdig is geworden, hier ook voor waarschuwt. Maar verder overheerst ook bij Zimmer het optimisme. Hij maakt zich meer zorgen over de toegang tot de CRISPR/Cas9-technologie (Wat gaat het kosten? Wordt het een luxe item voor de upper class?) dan over de toepasbaarheid ervan. En dat brengt me bij de vraag waar ik me het vaakst het hoofd over breek: waar komt toch überhaupt die drang naar de maakbaarheid van het bestaan vandaan? Zimmer heeft gelijk wanneer hij aangeeft dat we ons hier al tijden op een glijdende schaal bevinden. Nog geen veertig jaar geleden plaatste iedereen kanttekeningen bij IVF. Tegenwoordig kent iedereen in zijn nabije omgeving wel een aantal mensen die hun toevlucht tot deze medische techniek hebben genomen. Toch heb ik nog geen reden kunnen bedenken waarom je er de voorkeur aan zou geven om door middel van genetische manipulatie in een ‘ziek’ embryo een mutatie te ‘repareren’, wanneer je er ook voor zou kunnen kiezen om met ‘ouderwetse’ embryoselectie een ‘gezond’ embryo zonder deze mutatie te identificeren en terug te plaatsen. En als erfelijkheid zoals Zimmer betoogt zoveel meer behelst dan alleen genetica, omdat ook ideeën en gebruiken overgedragen kunnen worden aan de volgende generatie, waar komt dan die obsessie met het produceren van het allerbeste, eigen, biologisch nageslacht vandaan? Waarschijnlijk worden mensen, al onze hogere cognitieve vermogens en logisch denken ten spijt, diep van binnen gewoon gedreven door een oud evolutionair principe, waarbij het organisme als geheel slechts een tijdelijke verpakking is voor onze genen, die als enig doel hebben zichzelf te verspreiden over de aarde, zoals dat DNA van de last universal common ancestor uiteindelijk al miljoenen jaren heeft gedaan.